阿尔茨海默病（AD）是全球老龄化社会面临的重大健康挑战。近年来，虽然抗淀粉样蛋白抗体等疗法相继获批，但其疗效和安全性仍存在局限公司配资炒股，这促使科学界不断探寻更有效的AD干预策略。
随着疾病机制研究的深入，小胶质细胞作为脑内常驻免疫细胞，被认为是参与AD发生发展的关键角色。值得注意的是，遗传学研究显示，多个AD风险基因的功能最终均指向小胶质细胞，进一步凸显其在AD病理过程中的关键地位。
图片来源：123RF
在诸多AD相关基因中，
PILRA格外引人关注。PILRA是一种主要在小胶质细胞、单核细胞及中性粒细胞等髓系细胞表面表达的免疫球蛋白受体，其通过免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）传递信号。既往研究提示PILRAG78R基因变异具有保护作用，可显著降低ApoE4携带者的AD发病风险，并在健康百岁老人群体中大量出现。然而，该变异具体通过何种机制发挥保护作用，迄今仍未阐明。
近期，一项发表于《科学-转化医学》（
Science Translational Medicine） 的研究为揭示这一机制提供了重要线索。来自加州大学尔湾分校与Denali Therapeutics的研究团队，利用人诱导多能干细胞来源的小胶质细胞（iMG）以及AD小鼠模型，系统研究了PILRA的生物学功能及其在AD病理中的作用。
研究人员首先在iMG中敲除PILRA，发现这一操作能够逆转由ApoE4引发的免疫代谢缺陷。缺失
PILRA的小胶质细胞表现出更为健康的代谢状态，包括更强的脂质储存能力、优化的线粒体生物能量学以及更高的抗氧化活性，从而更有效地抵御脂毒性压力。
除代谢改善外，
PILRA敲除还显著增强了小胶质细胞的功能：这些细胞的趋化能力明显提升，同时炎症反应显著减轻，整体呈现出更有利于维持脑内稳态的表型。机制上，研究进一步发现PPAR与STAT1/3信号通路参与了PILRA依赖性小胶质细胞功能调控，为理解PILRA信号提供了更具体的机制基础。
不仅如此，上述细胞层面的改变在动物模型中也得到了验证。当研究者将PILRA敲除的人源小胶质细胞移植至AD小鼠后，小鼠脑内的淀粉样蛋白病理明显减轻，突触标志物的水平也有所恢复。这表明，调控小胶质细胞中的PILRA通路不仅能改善细胞状态，还可能直接影响AD的核心病理进程。研究团队还开发出了一种能高亲和力阻断PILRA与配体结合的抗体，该抗体在iMG中成功重现了PILRA敲除后的关键表型，进一步支持了PILRA作为药物治疗靶点的潜力。
综上所述，该研究不仅揭示了
PILRA变异如何降低ApoE4携带者的AD风险的潜在机制，也为未来的AD治疗策略提供了新方向。在现有以淀粉样蛋白为靶点的药物体系之外，通过调节小胶质细胞功能、尤其是针对PILRA通路进行干预，有望为的治疗开辟新的途径。
参考资料：
[1] Tanya N. Weerakkody et al. ,Loss of PILRA promotes microglial immunometabolism to reduce amyloid pathology in cell and mouse models of Alzheimer’s disease.Sci. Transl.
欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
天玺配资提示：文章来自网络，不代表本站观点。
